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González Azcárate, IsabelAutor o CoautorMarin-Garcia, PAutor o Coautor

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27 de septiembre de 2022
Publicaciones
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Artículo

Analogs of natural aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors clear malaria in vivo

Publicado en: Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. 111 (51): E5508-E5517 - 2014-12-23 111(51), DOI: 10.1073/pnas.1405994111

Autores:

Novoa, EM; Camacho, N; Tor, A; Wilkinson, B; Moss, S; Marín-García, P; Azcárate, IG; Bautista, JM; Mirando, AC; Francklyn, CS; Varon, S; Royo, M; Cortés, A; de Pouplana, LR
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Afiliaciones

Bioengn Biomat & Nanomed Network Ctr, Barcelona 08028, Catalonia, Spain - Autor o Coautor
Biot Technol Ltd, Cambridge CB21 6AD, England - Autor o Coautor
Catalan Inst Res & Adv Studies, Barcelona 08010, Catalonia, Spain - Autor o Coautor
Inst Res Biomed, Barcelona 08028, Catalonia, Spain - Autor o Coautor
Isomerase Therapeut Ltd, Cambridge CB10 1XL, England - Autor o Coautor
Rey Juan Carlos Univ, Hlth Sci Sch, Med Immunol Unit, Alcorcon 28922, Madrid, Spain - Autor o Coautor
Univ Barcelona, Combinatorial Chem Unit, E-08028 Barcelona, Catalonia, Spain - Autor o Coautor
Univ Complutense Madrid, Dept Biochem & Mol Biol 4, E-28040 Madrid, Spain - Autor o Coautor
Univ Complutense Madrid, Res Inst Hosp Octubre 12, E-28040 Madrid, Spain - Autor o Coautor
Univ Vermont, Coll Med, Dept Biochem, Burlington, VT 05405 USA - Autor o Coautor
Univ Vermont, Coll Med, Dept Microbiol & Mol Genet, Burlington, VT 05405 USA - Autor o Coautor
Ver más

Resumen

Malaria remains a major global health problem. Emerging resistance to existing antimalarial drugs drives the search for new antimalarials, and protein translation is a promising pathway to target. Here we explore the potential of the aminoacyl-tRNA synthetase (ARS) family as a source of antimalarial drug targets. First, a battery of known and novel ARS inhibitors was tested against Plasmodium falciparum cultures, and their activities were compared. Borrelidin, a natural inhibitor of threonyl-tRNA synthetase (ThrRS), stands out for its potent antimalarial effect. However, it also inhibits human ThrRS and is highly toxic to human cells. To circumvent this problem, we tested a library of bioengineered and semisynthetic borrelidin analogs for their antimalarial activity and toxicity. We found that some analogs effectively lose their toxicity against human cells while retaining a potent antiparasitic activity both in vitro and in vivo and cleared malaria from Plasmodium yoelii-infected mice, resulting in 100% mice survival rates. Our work identifies borrelidin analogs as potent, selective, and unexplored scaffolds that efficiently clear malaria both in vitro and in vivo.
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Palabras clave

2 aminocyclopentanecarboxylic acidAmino acid transfer rna ligaseAmino acid transfer rna ligase inhibitorAmino acyl-trna synthetasesAminoacyl-trna synthetaseAminoacylationAnimalAnimal experimentAnimal modelAnimalsAntagonists and inhibitorsAntifungalAntimalarial activityAntimalarial agentAntimalarial-drug discoveryAntimalarialsApicoplastArticleBc 194Bc 195Bc 196Bc 220Bc 240BiosynthesisBorrelidinCispentacinContributesControlled studyDrug designDrug effectsEnzyme inhibitorEnzyme inhibitorsGlutamate transfer rna ligaseGlutamine transfer rna ligaseHek293 cell lineHigh performance liquid chromatographyHumanHuman cellHumansIc50In vitro studyIn vivo studyIsoleucine transfer rna ligaseLeucine transfer rna ligaseLigase inhibitorLimit of detectionLysine transfer rna ligaseMalariaMalaria, falciparumMechanismMiceMouseMupirocinMusNonhumanPlasmodiumPlasmodium falciparumPlasmodium yoeliiPolyacrylamide gel electrophoresisProline transfer rnaPseudomonic acidResistantRna translationSerine transfer rna ligaseStructure activity relationThreonine transfer rnaTyrosine transfer rna ligaseUnclassified drug

Indicios de calidad

Impacto bibliométrico. Análisis de la aportación y canal de difusión

El trabajo ha sido publicado en la revista Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America debido a la progresión y el buen impacto que ha alcanzado en los últimos años, según la agencia WoS (JCR), se ha convertido en una referencia en su campo. En el año de publicación del trabajo, 2014, se encontraba en la posición 4/57, consiguiendo con ello situarse como revista Q1 (Primer Cuartil), en la categoría Multidisciplinary Sciences.

Desde una perspectiva relativa, y atendiendo al indicador del impacto normalizado calculado a partir de las Citas Mundiales proporcionadas por WoS (ESI, Clarivate), arroja un valor para la normalización de citas relativas a la tasa de citación esperada de: 1.69. Esto indica que, de manera comparada con trabajos en la misma disciplina y en el mismo año de publicación, lo ubica como trabajo citado por encima de la media. (fuente consultada: ESI 13 Nov 2025)

Esta información viene reforzada por otros indicadores del mismo tipo, que aunque dinámicos en el tiempo y dependientes del conjunto de citaciones medias mundiales en el momento de su cálculo, coinciden en posicionar en algún momento al trabajo, entre el 50% más citados dentro de su temática:

  • Media Ponderada del Impacto Normalizado de la agencia Scopus: 1.39 (fuente consultada: FECYT Mar 2025)

De manera concreta y atendiendo a las diferentes agencias de indexación, el trabajo ha acumulado, hasta la fecha 2025-12-25, el siguiente número de citas:

  • WoS: 63
  • Scopus: 72
  • Europe PMC: 44
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Impacto y visibilidad social

Desde la dimensión de Influencia o adopción social, y tomando como base las métricas asociadas a las menciones e interacciones proporcionadas por agencias especializadas en el cálculo de las denominadas “Métricas Alternativas o Sociales”, podemos destacar a fecha 2025-12-25:

  • El uso, desde el ámbito académico evidenciado por el indicador de la agencia Altmetric referido como agregaciones realizadas por el gestor bibliográfico personal Mendeley, nos da un total de: 100.
  • La utilización de esta aportación en marcadores, bifurcaciones de código, añadidos a listas de favoritos para una lectura recurrente, así como visualizaciones generales, indica que alguien está usando la publicación como base de su trabajo actual. Esto puede ser un indicador destacado de futuras citas más formales y académicas. Tal afirmación es avalada por el resultado del indicador “Capture” que arroja un total de: 100 (PlumX).

Con una intencionalidad más de divulgación y orientada a audiencias más generales podemos observar otras puntuaciones más globales como:

  • El Score total de Altmetric: 59.
  • El número de menciones en la red social X (antes Twitter): 6 (Altmetric).
  • El número de menciones en medios de comunicación: 7 (Altmetric).

Es fundamental presentar evidencias que respalden la plena alineación con los principios y directrices institucionales en torno a la Ciencia Abierta y la Conservación y Difusión del Patrimonio Intelectual. Un claro ejemplo de ello es:

  • El trabajo se ha enviado a una revista cuya política editorial permite la publicación en abierto Open Access.
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Análisis de liderazgo de los autores institucionales

Este trabajo se ha realizado con colaboración internacional, concretamente con investigadores de: United Kingdom; United States of America.

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Reconocimientos ligados al ítem

We thank the Peptide Synthesis Unit of the Bioengineering Biomaterial and Nanomedicine Networking Center at Barcelona Science Park. This work was supported by Spanish Ministry of Education and Science Grants BIO2009-09776 and Proyectos Internacionales Proyectos Bilaterales Primer Plazo (PRI-PIBIN)-2011-1279 (to L.R.d.P.) and BIO2010-17039 (to J.M.B.); European Union Grant MEPHITIS-223024 (to L.R.d.P.); and National Institute of General Medical Sciences Grant 2RO1 GM54899 (to C.S.F.). E.M.N. was supported by a La Caixa/IRB International PhD Programme fellowship and is currently supported by Human Frontier Science Program Postdoctoral Fellowship LT000307/2013. A.C. M. is supported by National Institute of Environmental Health Sciences Training Grant T32 ES007122-23.
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